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Los investigadores desarrollan una estrategia sólida para filtrar datos genéticos a gran escala para comprender mejor los problemas cardíacos

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Casi el 1 por ciento de todos los niños nacen con una enfermedad cardíaca congénita, una variedad de problemas potencialmente mortales con la estructura y función de sus corazones. Para la mayoría de los niños, se desconocen las causas precisas de estos defectos aterradores.

Los culpables parecen ser versiones anormales, o variantes, de genes que están involucrados en la formación del corazón en el útero. Pero queda mucho por aprender acerca de exactamente qué genes contribuyen a la cardiopatía congénita y cómo interactúan entre sí.

Ahora, publicado en la revista científica Cela, los investigadores de Gladstone Institutes han desarrollado un método novedoso para identificar variantes genéticas que probablemente desempeñen un papel importante en la cardiopatía congénita, lo que abre oportunidades para acelerar la investigación de esta grave afección. El estudio fue dirigido por el presidente e investigador sénior de Gladstone, Deepak Srivastava, MD, y Katie Pollard, Ph.D., directora del Instituto Gladstone de ciencia de datos y biotecnología.

La nueva estrategia, que combina técnicas de genética, biología computacional, biología de células madre y proteómica, también podría aplicarse para estudiar muchas otras enfermedades con causas genéticas complejas.

«Los métodos anteriores generaron largas listas de variantes detectadas en pacientes, pero muchas resultaron ser intrascendentes, por lo que un gran desafío en el campo ha sido identificar qué variantes son las más importantes», dice Srivastava, quien también es cardiólogo pediátrico y profesor en el Departamento de Pediatría de UC San Francisco (UCSF). «Nuestro enfoque identifica las variantes que tienen más probabilidades de estar involucradas en la enfermedad, lo que nos permite centrarnos en esas variantes, profundizar la comprensión de la biología subyacente de la enfermedad y, esperamos, avanzar más rápidamente hacia nuevos tratamientos».

Aprovechar las interacciones entre las proteínas

En lugar de observar las variantes de forma aislada, la nueva estrategia considera las interacciones entre las proteínas para determinar qué variantes podrían estar causando la enfermedad, en este caso, la enfermedad cardíaca congénita.

Ya se sabía que las proteínas GATA4 y TBX5 eran necesarias para la formación de un corazón humano saludable y para colaborar con una red de proteínas adicionales para ayudar a desarrollar un corazón. Las mutaciones en las otras proteínas de la red podrían, en teoría, contribuir a la malformación del corazón.

Para identificar estos posibles genes culpables, los investigadores mapearon cuidadosamente toda la red de interacciones entre las proteínas GATA4 y TBX5 utilizando células cardíacas precursoras cultivadas a partir de células madre pluripotentes inducidas por humanos. A continuación, compararon esta red de 273 proteínas con datos de secuenciación de ADN de más de 3000 niños con cardiopatías congénitas y sus padres, desarrollados por un consorcio financiado por los Institutos Nacionales de la Salud.

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Varias docenas de variantes en los datos de secuenciación de los niños coincidieron con proteínas específicas que también se encuentran en la red GATA4-TBX5, mucho más de lo esperado, señalándolas como candidatas que pueden contribuir a la enfermedad cardíaca congénita.

«Primero identificamos importantes redes de proteínas en los tipos de células afectadas en la cardiopatía congénita, y luego integramos datos de secuenciación de codificación de proteínas a gran escala», dice Bárbara González Terán, Ph.D., autora principal del estudio y becaria postdoctoral. erudito en el laboratorio de Srivastava. «Muchos científicos habían especulado que este enfoque era posible, pero hasta donde sabemos, esta es la primera vez que se ha hecho, para cualquier enfermedad».

Nueva variante de alto rango descubierta

Determinar si cada una de las variantes candidatas identificadas en la red GATA4-TBX5 realmente contribuye a la enfermedad cardiaca requeriría años de investigación. Entonces, en cambio, para el paso final de su nuevo método, Maureen Pittman, estudiante de posgrado de la UCSF en el laboratorio de Pollard, desarrolló una herramienta computacional que clasifica a los candidatos según su probabilidad de contribuir a la enfermedad cardíaca congénita. Este algoritmo de clasificación tiene en cuenta las características de la variante, el gen afectado y el tipo de defecto cardíaco que se encuentra en los pacientes con la variante.

«De las variantes de mayor rango que identificamos con el algoritmo, algunas estaban en genes que ya se sabía que contribuyen a defectos cardíacos congénitos», dice Pittman. «Pero muchos nunca antes se habían relacionado con el desarrollo del corazón, incluida una proteína llamada GLYR1, que está involucrada en activar y desactivar otros genes».

Experimentos adicionales en células y ratones indicaron que GLYR1 de hecho juega un papel central en la formación del corazón, y una variante del paciente de GLYR1 interrumpe el desarrollo del corazón al obstaculizar su interacción con GATA4.

«La identificación de GLYR1 como un gen clave en el desarrollo del corazón abre un espacio biológico completamente nuevo para comprender cómo funciona este sistema», dice Srivastava. «Seguiremos estudiando la biología de GLYR1, y esperamos que otros hagan un seguimiento de las otras variantes de puntuación alta que encontramos».

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Srivastava señala que el nuevo estudio se basó en gran medida no solo en técnicas computacionales desarrolladas en Pollard Lab, sino también en técnicas proteómicas del laboratorio de Nevan Krogan, Ph.D., investigador principal en Gladstone y director del Quantitative Biosciences Institute en UCSF.

«Los esfuerzos dinámicos y centrados en el trabajo en equipo en Gladstone realmente hicieron esto posible», dice Srivastava.

Una nueva herramienta para el estudio de enfermedades complejas

Gracias a los avances en la cirugía, millones de niños con defectos cardíacos ahora sobreviven hasta la edad adulta. Pero muchos continúan enfrentando problemas de por vida, como un mayor riesgo de insuficiencia cardíaca.

«Una mejor comprensión de la base genética de la cardiopatía congénita podría apuntar a nuevas estrategias no solo para bloquear el desarrollo de la enfermedad, que actualmente es muy difícil, sino también para aliviar los problemas que persisten después de la cirugía a fin de mejorar la calidad y la duración de la vida”, dice González Terán.

Los investigadores creen que el poder de su nuevo método radica en su promesa de ayudar a iluminar cómo las combinaciones de variantes, en lugar de las variantes individuales por sí solas, trabajan juntas para causar enfermedades cardíacas congénitas.

«Rara vez esta enfermedad es causada por un solo gen; un paciente con la variante GLYR1, por ejemplo, quizás podría tener variantes adicionales heredadas de sus padres que por sí mismas no eran suficientes para causar la enfermedad, pero lo hacen junto con la variante GLYR1», dijo. dice Pollard, quien también es profesor en UCSF e investigador de Chan Zuckerberg Biohub. «Nuestro nuevo enfoque podría ayudar a identificar combinaciones específicas de variantes que causan defectos cardíacos».

Este método también podría adaptarse para identificar combinaciones de variantes que pueden ser la base de otras enfermedades complejas. Por ejemplo, el equipo de Pollard ya está buscando aplicarlo a los trastornos del neurodesarrollo, incluidos el autismo y la epilepsia.

«Con más y más datos de secuenciación generados cada año de pacientes con enfermedades complejas, nuestro enfoque ayudará a guiar dónde enfocarse entre todas las variantes detectadas», dice Srivastava.


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Soy un viajero de 29 años y vendedor en una tienda de prêt-à-porter. Me incorporé al equipo de redacción de AltaVision.news en octubre de 2021.