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Un camino hacia tratamientos prometedores para la esquizofrenia a través de variantes genéticas

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Durante los últimos 15 años, los investigadores del Centro Stanley para la Investigación Psiquiátrica del Instituto Broad del MIT y Harvard han estado trabajando para descifrar las causas biológicas de la esquizofrenia, que afecta a 20 millones de personas en todo el mundo.

Un consorcio dirigido por el Stanley Center llamado Schizophrenia Exome Meta-Analysis (SCHEMA) ha publicado un nuevo estudio que informa diez genes que tienen un profundo impacto en el riesgo de desarrollar esquizofrenia, mucho mayor que los genes descubiertos anteriormente. Estos hallazgos apuntan hacia nuevos tratamientos prometedores para el trastorno y también nos ayudan a comprender la biología de la enfermedad.

Estos últimos hallazgos de SCHEMA son particularmente emocionantes para el codirector del Centro Stanley, Morgan Sheng, un neurobiólogo y médico científico con experiencia tanto en investigación básica como en descubrimiento de fármacos. Pasó una década en la compañía de biotecnología Genentech como vicepresidente de neurociencia antes de unirse a Broad en 2019. En el Centro Stanley, su laboratorio y otros están profundizando en la función de los genes descubiertos por el análisis SCHEMA, con el objetivo de encontrar nuevos terapéutica.

Sheng habló con nosotros sobre los resultados de SCHEMA y cómo pueden transformar la investigación de la esquizofrenia.

¿Qué tiene de especial el análisis SCHEMA?

La esquizofrenia es en gran medida un trastorno determinado genéticamente. Es importante averiguar sus causas genéticas y encontrar los genes subyacentes. Hasta este momento, se han realizado muchos estudios de asociación del genoma completo (GWAS), pero a menudo es difícil encontrar un gen causal de GWAS. Aunque las variantes genéticas comunes descubiertas previamente son importantes, pueden ser difíciles de estudiar; el tamaño de la influencia de estas variantes es bastante pequeño. Podrían aumentar o disminuir la posibilidad de contraer esquizofrenia en algo así como un 10 por ciento.

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ESQUEMA es diferente. Identifica el gen causal sin lugar a dudas y te dice qué salió mal con el gen. Es importante destacar que las variantes genéticas descubiertas a través de SCHEMA tienen un efecto muy grande. Entonces, en lugar de que una variante aumente su riesgo de esquizofrenia en un 10 por ciento, las variantes SCHEMA podrían aumentar ese riesgo diez veces, o incluso más.

Entonces, no es exactamente lo mismo que un trastorno monogénico, donde una mutación en un solo gen inevitablemente causará la enfermedad, pero está comenzando a acercarse a eso. Esto aumenta nuestra confianza en que estos genes, con sus grandes efectos sobre el riesgo de enfermedad, juegan un papel importante en la esquizofrenia.

¿Cómo avanza este esfuerzo en la investigación de la esquizofrenia?

SCHEMA ahora ha identificado alrededor de 10 genes con variantes raras que aumentan en gran medida el riesgo de esquizofrenia, y tal vez otros treinta genes están emergiendo. Tales variantes raras son atractivas porque esencialmente anulan la función del gen y tienen un gran efecto sobre el riesgo de enfermedad. Esto los hace más fáciles de estudiar y abren grandes ventanas a los mecanismos biológicos.

Lo que también es interesante es que algunas de estas raras variantes genéticas son susceptibles de medicación. Entonces, si un gen se puede administrar a través de fármacos y aparece como una variante rara de pérdida de función que causa esquizofrenia, entonces podría imaginarse que un tratamiento que de alguna manera aumenta la actividad de ese gen podría beneficiar a algunos pacientes con esquizofrenia.

¿Cómo es el camino hacia la terapéutica?

Lo que aprendí de mi tiempo en la industria es que el trabajo terapéutico no es solo el descubrimiento de fármacos. Primero, debe comprender el mecanismo de la enfermedad, y la genética humana puede brindarle pistas al respecto. Y creo que el Centro Stanley ha logrado un progreso transformador en la genética de enfermedades psiquiátricas como la esquizofrenia.

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La otra cosa que aprendí es que es necesario tener biomarcadores para avanzar en la terapéutica. Los biomarcadores pueden ayudarlo a seleccionar pacientes adecuados para su hipótesis terapéutica para ensayos clínicos de nuevos medicamentos y pueden decirle si su medicamento está teniendo el efecto deseado.

Estoy emocionado porque, con los genes SCHEMA, de repente la esquizofrenia tiene un montón de genes procesables en los que realmente podemos profundizar, y algunos de ellos son incluso objetivos farmacológicos. Para los genes SCHEMA que no son inmediatamente atacables por un fármaco, si entendemos más sobre el mecanismo por el cual causan la esquizofrenia, podemos encontrar objetivos prometedores para la intervención terapéutica.

Por lo tanto, hay más trabajo por hacer. Ya estamos investigando los genes SCHEMA en modelos de ratón para comprender sus mecanismos neurobiológicos subyacentes y también estamos creando otros modelos animales. Estamos emocionados de encontrar, en experimentos preliminares, que los ratones con mutaciones en los genes SCHEMA que imitan la enfermedad humana muestran cambios neurobiológicos interesantes, como EEG anormal y patrones alterados de expresión génica en regiones específicas del cerebro y tipos de células. Estos cambios ofrecen información y, a veces, incluso recuerdan las características conocidas de la esquizofrenia humana. Todavía es el comienzo de un largo viaje, pero creo que estamos dando grandes pasos hacia la comprensión de la esquizofrenia y los trastornos de psicosis relacionados a nivel mecanicista.


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Soy un viajero de 29 años y vendedor en una tienda de prêt-à-porter. Me incorporé al equipo de redacción de AltaVision.news en octubre de 2021.